РЕЗЮМЕ

ВВЕДЕНИЕ. Спинальная мышечная атрофия относится к группе наследственных нервно-мышечных заболеваний с началом преимущественно в младенчестве и детстве, в основе которой лежит мутация в гене белка выживаемости мотонейронов, приводящая к их дегенерации, и, как следствие, к развитию параличей, мышечных атрофий, и в самых тяжелых случаях заканчивающаяся летальным исходом в первые два года жизни. В настоящее время течение болезни изменено благодаря разработке специальных препаратов. Для лечения cпинальной мышечной атрофии одобрено три препарата: нусинерсен, онасемноген абепарвовек и рисдиплам, показавшие отчетливые положительные результаты.

ЦЕЛЬ. Провести анализ публикаций, посвящённых истории разработки, внедрению в клиническую практику и оценке эффективности современных препаратов для лечения cпинальной мышечной атрофии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. На основе первичной идентификации 64 статей, представленных в отечественных и зарубежных базах данных (PubMed, Cochrane Library, Сyberleninka.ru) за период 1998-2024 гг., были отобраны 33 научные публикации.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Нусинерсен - антисмысловой олигонуклеотид, который вводится интратекально. Механизм действия - модификация сплайсинга пре-мРНК SMN2. Рекомендуемый режим дозирования из четырех ударных доз по 12 мг с последующими поддерживающими дозами каждые 4 месяца. Предназначен для лечения больных со cпинальной мышечной атрофиейй от рождения. Вводится интратекально три или четыре раза в течение двух месяцев в периоде нагрузки и каждые четыре или шесть месяцев в течение периода поддержания. Эффективность лечения препаратом выше у бессимптомных пациентов. Онасемноген абепарвовек - препарат на основе scAAV9-SMN, аденоассоциированный вирусный вектор, который вводится внутривенно. Механизм действия - передача гена SMN. Используется для пациентов со всеми формами и типами СМА, которым на момент приема препарата менее 2 лет (и весом не более 13,5 кг). Вводится одноразово посредством внутривенной инфузии, которая занимает 1 час. Рисдиплам - пероральный раствор, который изменяет сплайсинг пре-мРНК SMN2, способствуя включению экзона 7 и повышению уровня функционального белка SMN. Препарат позволяет пациентам со cпинальной мышечной атрофией получать лечение, не выходя из дома. Принимается один раз в день, дозировка зависит от возраста и массы тела. Взрослые и дети в возрасте > 2 лет и весом ≥ 20 кг принимают 5 мг рисдиплама один раз в день. Для детей в возрасте ≥ 2 лет и весом < 20 кг доза рассчитывается на основе массы тела (обычно 0,25 мг/кг один раз в день).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. С использованием новых препаратов в клинической практике сроки и точность постановки диагноза cпинальной мышечной атрофии стали гораздо важнее, чем когда-либо прежде. Нусинерсен, онасемноген абепарвовек и рисдиплам, показавшие отчетливые положительные результаты, более эффективны у бессимптомных пациентов, что подчеркивает важность раннего выявления заболевания (скрининг новорожденных). Если лечение не может быть начато в надлежащее время из-за поздней диагностики или неправильного диагноза, терапевтическая эффективность может быть значительно снижена.  Лечение пациентов с развившимися симптомами cпинальной мышечной атрофии требует дальнейших исследований в этой области.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: спинальная мышечная атрофия, лечение, нусинерсен, онасемноген абепарвовек, рисдиплам

Для цитирования / For citation: Торопова К.А., Курскова А.И., Коротких М.Ю. Терапия спинальной мышечной атрофии на современном этапе: обзор. Коморбидная неврология. 2025; 2 (3): 51-59. https://doi.org/10.62505/3034-185x-2025-2-3-51-59 [Toropova K.A., Kurskova A.I., Korotkikh M.Yu. Therapy of Spinal Muscular Atrophy at the Present Stage: a Review. Comorbidity Neurology. 2025; 2 (3): 51-59. https://doi.org/10.62505/3034-185x-2025-2-3-51-59 (In Russ.).]

*Для корреспонденции: Коротких Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и неврологии, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева Минздрава России, Орёл, Россия, e-mail: m.korotkich@gmail.com

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES

1. Aslesh T., Yokota T. Restoring SMN expression: overview of the therapeutic developments for the treatment of spinal muscular atrophy. Cells. 2022; 11: 417. https://doi.org/10.3390/cells11030417

2.Ojala K.S., Reedich E.J., DiDonato C.J., Meriney S.D. In Search of a Cure: The Development Therapeutics to Alter the Progression of Spinal Muscular Atrophy. Brain Sci. 2021 Feb 5; 11 (2): 194. https://doi.org/10.3390/brainsci11020194

3.Chaytow H., Faller K.M.E, Huang Y.T., Gillingwater T.H. Spinal muscular atrophy: From approved therapies to future therapeutic targets for personalized medicine. Cell Rep Med. 2021 Jul 21;2 (7): 100346. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100346

4.Rossoll W., Jablonka S., Andreassi C., Kröning A.-K., Karle K., Monani U.R., Sendtner M. Smn, the Spinal Muscular Atrophy-Determining Gene Product, Modulates Axon Growth and Localization of Beta-Actin MRNA in Growth Cones of Motoneurons. J. Cell Biol. 2003 Nov 24;163(4):801-12. https://doi.org/10.1083/jcb.200304128

5.Fallini C., Bassell G.J., Rossoll W. Spinal muscular atrophy: the role of SMN in axonal mRNA regulation. Brain Res. 2012 Jun 26;1462:81-92. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2012.01.044

6.Shorling D.C., Pechmann A., Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy - New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 2020; 7 (1):1-13. https://doi.org/10.3233/JND-190424

7.Calucho M., Bernal S, Alías L, March F, Venceslá A, Rodríguez-Álvarez FJ, Aller E, Fernández RM, Borrego S, Millán JM, Hernández-Chico C, Cuscó I, Fuentes-Prior P, Tizzano EF. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018 Mar; 28 (3): 208-215. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2018.01.003

8.Butchbach M.E.R. Genomic Variability in the Survival Motor Neuron Genes (SMN1 and SMN2): Implications for Spinal Muscular Atrophy Phenotype and Therapeutics Development. Int J Mol Sci. 2021 Jul 23; 22 (15): 7896. https://doi.org/10.3390/ijms22157896

9.Cartegni L., Krainer A.R. Correction of disease-associated exon skipping by synthetic exon-specific activators. Nat Struct Biol. 2003 Feb; 10 (2): 120-125. https://doi.org/10.1038/nsb887

10.Skordis L.A., Dunckley M.G., Yue B., Eperon I.C., Muntoni F. Bifunctional antisense oligonucleotides provide a trans-acting splicing enhancer that stimulates SMN2 gene expression in patient fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 1; 100 (7): 4114-4119. https://doi.org/10.1073/pnas.0633863100

11.Cartegni L., Krainer AR. Disruption of an SF2/ASF-dependent exonic splicing enhancer in SMN2 causes spinal muscular atrophy in the absence of SMN1. Nat Genet. 2002 Apr; 30 (4): 377-84. https://doi.org/10.1038/ng854

12.Cartegni L., Krainer A.R. Correction of disease-associated exon skipping by synthetic exon-specific activators. Nat Struct Biol. 2003 Feb; 10 (2): 120-125. https://doi.org/10.1038/nsb887

13.Skordis L.A., Dunckley M.G., Yue B., Eperon I.C., Muntoni F. Bifunctional antisense oligonucleotides provide a trans-acting splicing enhancer that stimulates SMN2 gene expression in patient fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Apr 1; 100 (7): 4114-4119. https://doi.org/10.1073/pnas.0633863100

14.Miyajima H., Miyaso H., Okumura M., Kurisu J., Imaizumi K. Identification of a cis-acting  element for the regulation of SMN exon 7 splicing. J Biol Chem. 2002 Jun 28; 277 (26): 23271-7. https://doi.org/10.1074/jbc.M200851200

15.Singh N.K., Singh N.N., Androphy E.J., Singh R.N. Splicing of a critical exon of human Survival Motor Neuron is regulated by a unique silencer element located in the last intron. Mol Cell Biol. 2006 Feb; 26 (4): 1333-46. https://doi.org/10.1128/MCB.26.4.1333-1346.2006

16.Petzold A. Neurofilament phosphoforms: surrogate markers for axonal injury, degeneration and loss. J Neurol Sci. 2005 Jun 15; 233 (1-2): 183-198. https://doi.org/10.1016/j.jns.2005.03.015

17.Azzouz M., Ralph G.S., Storkebaum E., Walmsley L.E., Mitrophanous K.A., Kingsman S.M., Carmeliet P., Mazarakis N.D. VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model. Nature. 2004 May 27; 429 (6990): 413-417. https://doi.org/10.1038/nature02544. PMID: 15164063

18. Foust K.D., Nurre E., Montgomery C.L., Hernandez A., Chan C.M., Kaspar B.K. Intravascular  AAV9 preferentially targets neonatal neurons and adult astrocytes. Nat Biotechnol. 2009 Jan; 27 (1): 59-65. https://doi.org/10.1038/nbt.1515

19.Package Insert—ZOLGENSMA. Food and Drug Administration (.gov) [(accessed on 26  June 2023)]; Available online: https://www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/zolgensma.pdf

20.Strauss K.A., Farrar M.A., Muntoni F., Saito K., et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022 Jul; 28 (7): 1381-1389. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01866-4

21.Ratni H., Karp G.M., Weetall M., Naryshkin N.A., Paushkin S.V., Chen K.S., McCarthy K.D., Qi H., Turpoff A., Woll M.G., Zhang X., Zhang N., Yang T., Dakka A., Vazirani P., Zhao X., Pinard E., Green L., David-Pierson P., Tuerck D., Poirier A., Muster W., Kirchner S., Mueller L., Gerlach I., Metzger F. Specific Correction of Alternative Survival Motor Neuron 2 Splicing by Small Molecules: Discovery of a Potential Novel Medicine To Treat Spinal Muscular Atrophy. J Med Chem. 2016 Jul 14; 59 (13): 6086-100. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00459

22.Risdiplam: Prescription Information. [(accessed on 26 June 2023)]. Available online: https://www.gene.com/download/pdf/evrysdi_prescribing.pdf

23.Cure SMA (2022) FDA approves Genentech’s Evrysdi (risdiplam) for use in babies under two months with spinal muscular atrophy

24.Schuelke M., Wagner K.R., Stolz L.E., Hübner C., Riebel T., Kömen W., Braun T., Tobin J.F., Lee S.J. Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. N Engl J Med. 2004 Jun 24; 350 (26): 2682-2688 https://doi.org/10.1056/NEJMoa0409

25.Pirruccello-Straub M., Jackson J., Wawersik S., Webster M.T., Salta L., Long K., McConaughy W., Capili A., Boston C., Carven G.J., Mahanthappa N.K., Turner K.J., Donovan A. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci Rep. 2018 Feb 2; 8 (1): 2292. https://doi.org/10.1038/s41598-018-20524-9

26.Rose F.F.Jr., Mattis V.B., Rindt H., Lorson C.L. Delivery of recombinant follistatin lessens disease severity in a mouse model of spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet. 2009 Mar 15; 18 (6): 997-1005. https://doi.org/10.1093/hmg/ddn426

27.Barrett D., Bilic S., Chyung Y., Cote S.M., Iarrobino R., Kacena K., Kalra A., Long K., Nomikos G., Place A., Still J.G., Vrishabhendra L. A Randomized Phase 1 Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Novel Myostatin Inhibitor Apitegromab (SRK-015): A Potential Treatment for Spinal Muscular Atrophy. Adv Ther. 2021 Jun;38(6):3203-3222. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01757-z

28.Crawford T.O., Darras B.T., Day J.W., et al. Safety and Efficacy of Apitegromab in Patients With Spinal Muscular Atrophy Types 2 and 3: The Phase 2 TOPAZ Study. Neurology. 2024 Mar 12; 102 (5): e209151. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209151

29. Maddison P., Newsom-Davis J., Mills K.R. Effect of 3,4-diaminopyridine on the time course of decay of compound muscle action potential augmentation in the Lambert–Eaton myasthenic syndrome. Muscle Nerve. 1998; 21: 1196–1198. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4598(199809)21:9&#x0003c;1196::aid-mus11&#x0003e;3.0.co;2-q

30.Bonanno S., Giossi R., Zanin R., Porcelli V., Iannacone C., Baranello G., Ingenito G.,  Iyadurai S., Stevic Z., Peric S., Maggi L. Amifampridine safety and efficacy in spinal muscular atrophy ambulatory patients: a randomized, placebo-controlled, crossover phase 2 trial. J Neurol. 2022 Nov; 269 (11): 5858-5867. https://doi.org/10.1007/s00415-022-11231-7

31.Dangouloff T., Vrščaj E., Servais L., Osredkar D.,  SMA NBS World Study Group  Newborn Screening Programs for Spinal Muscular Atrophy Worldwide: Where We Stand and Where to Go. Neuromuscul. Disord. NMD. 2021; 31: 574–582. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2021.03.007

32.Glascock J., Sampson J., Haidet-Phillips A., Connolly A., Darras B., Day J., Finkel R.,  Howell R.R., Klinger K., Kuntz N., et al. Treatment Algorithm for Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy through Newborn Screening. J. Neuromuscul. Dis. 2018; 5: 145–158. https://doi.org/10.3233/JND-180304

33.Glascock J., Sampson J., Connolly A.M., Darras B.T., Day J.W., Finkel R., Howell R.R., Klinger K.W., Kuntz N., Prior T., et al. Revised Recommendations for the Treatment of Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy Via Newborn Screening Who Have 4 Copies of SMN2. J. Neuromuscul. Dis. 2020; 7: 97–100. https://doi.org/10.3233/JND-190468

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Торопова Ксения Арсеновна, студентка, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева Минздрава России, Орёл, Россия. E-mail: grigoryan.ksenia@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0009-0004-1053-592X

Курскова Анастасия Игоревна, студентка, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева Минздрава России, Орёл, Россия. E-mail: anastasiakur-skova7@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0009-0006-9430-2297

Коротких Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и неврологии, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева Минздрава России, Орёл, Россия. E-mail: m.korotkich@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8294-5280

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикации). Наибольший вклад распределен следующим образом: Торопова К.А., Курскова А.И. – верификация данных, анализ данных; Коротких М.Ю. – научное обоснование, анализ данных, проверка и редактирование рукописи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

©2025. Коморбидная неврология