РЕЗЮМЕ

ВВЕДЕНИЕ. Энцефалопатия, связанная с мутацией в генах GRIN - заболевание головного мозга, обусловленное дефектом работы N-метил-D-аспарт рецептора. NMDA-рецепторы (NMDAR) - катион-специфические лиганд-зависимые ионные каналы, которые обеспечивают глутаматергическую синаптическую передачу в центральной нервной системе. NMDAR имеет структуру гетеротетрамерного комплекса, содержащего глутамат-связывающие и глицин-связывающие субъединицы, кодируемые генами семейства GRIN (GRIN1 – GRIN3). В результате мутаций изменяется субъединичный состав рецептора, а вместе с ним и эффекты его активации.

ЦЕЛЬ. Провести анализ отечественных и зарубежных публикаций по энцефалопатиям, ассоциированным с мутациями в генах GRIN, и их таргетной терапии. Представить клинический случай пациента с GRIN2A-энцефалопатией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен анализ отечественных и зарубежных публикаций за период 2006–2024 гг. Использованы источники баз данных РИНЦ, PubMed, ClinicalTrials.gov, Embase, SCOPUS. Представлен клинический случай.  

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. При патогенном варианте GRIN2A, вызывающем усиление функции NMDAR, рационально использование неконкурентных антагонистов рецептора, таких как мемантин. В свою очередь при ослаблении функции одним из лучших вариантов является применение ко-агонистов, например, L-серина. Представлены результаты работ последних лет по эффективному применению L-серина у детей с генетически подтверждённой энцефалопатией, обусловленной дефектом гена GRIN. Результаты терапии L-серином: снижение частоты и интенсивности эпилептических приступов, улучшение картины электроэнцефалограммы (ЭЭГ), положительная динамика адаптивного поведения, когнитивной и эмоциональной сфер, двигательных функций, среднего показателя качества жизни детей.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ. Представлен случай очень редкого эпилептического синдрома - энцефалопатии развития и эпилептической энцефалопатии со спайк-волновой активацией во сне, ассоциированной с гетерозиготной мутацией в 11 экзоне гена GRIN2A (chr16:9892212C>T), приводящей к замене аминокислоты в 760 позиции белка (p.Gly760Ser, NM_001134407.2). В клинической картине фармакорезистентные эпилептические приступы, продолженная спайк-волновая активность во сне, поведенческие нарушения, быстрый и грубый нейрокогнитивный регресс. Полное купирование приступов, значительное и стойкое улучшение в когнитивной сфере и поведении достигнуты в результате низкодозированной гормональной терапии дексаметазоном и терапией L-serine в высоких дозах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Представленный клинический случай является примером быстрой трансформации самоограничивающейся  эпилепсии с центро-темпоральными спайками, с  атипичным течением, в энцефалопатию развития и эпилептическую энцефалопатию со спайк-волновой активацией во сне, некоторые случаи которой имеют генетическую основу и могут быть результатом моногенного или сложного наследования. Основной моногенной причиной является мутация GRIN2A. Патогенные варианты GRIN2A ассоциированы с широким диапазоном фенотипов различной степени тяжести. В случаях тяжёлого и фармакорезистентного течения целесообразно ранее включение в терапию L-serine в дозах не менее 500 мг/кг/сутки.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: GRIN2A-энцефалопатия, ген GRIN, L-серин, энцефалопатия развития, эпилептическая энцефалопатия

Для цитирования / For citation: Коротких М.Ю., Скрынник А.Р., Коротких Г.А. Эффективность L-serine в таргетной терапии GRIN2A-энцефалопатии развития и эпилептической энцефалопатии: клинический случай. Коморбидная неврология. 2025; 2 (1): 83-89. https://doi.org/10.62505/3034-185x-2025-2-1-83-89 [Korotkikh M.Yu., Skrynnik A.R., Korotkikh G.A. Efficacy of L-serine in Targeted Therapy of GRIN2A-developmental and Epileptic Encephalopathy: Case Report. Comorbidity Neurology. 2025; 2 (1): 83-89. https://doi.org/10.62505/3034-185x-2025-2-1-83-89 (In Russ.).]

*Для корреспонденции: Коротких Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и неврологии, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева, Орёл, Россия, e-mail: m.korotkich@gmail.com

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES

1.Tumdam R., Hussein Y., Garin-Shkolnik T., Stern S. NMDA Receptors in Neurodevelopmental Disorders: Pathophysiology and Disease Models. Int J Mol Sci. 2024; 25 (22): 12366. https://doi:10.3390/ijms252212366

2.Кузьмина У.Ш., Зайнуллина Л.Ф., Вахитов В.А. и др. Роль глутамата в патогенезе рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119 (8): 160 167. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081160 [Kuz'mina USh, Zainullina LF, Vakhitov VA et al. The role of glutamate in the pathogenesis of multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019; 119 (8): 160 167. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119081160 (In Russ.)]

3.Досболова, М. К., Джумагалиева, М. Б., Аяганов и др. Систематический обзор по GRIN-ассоциированной эпилепсии у детей (обзор). Farmaciâ Kazahstana. 2023; 3: 23-29. https://doi.org/10.53511/pharmkaz.2023.63.48.004 [Dosbolova M.K., Dzhumagalieva M.B., Ayaganov D.N. et al. A systematic review of GRIN-associated epilepsy in children (review). Farmaciâ Kazahstana. 2023; 3: 23-29. https://doi.org/10.53511/pharmkaz.2023.63.48.004 (In Russ.)]

4.Samanta D. GRIN2A-related epilepsy and speech disorders: A comprehensive overview with a focus on the role of precision therapeutics. Epilepsy Res. 2023; 189: 107065. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2022.107065

5.Gjerulfsen C.E., Krey I., Klöckner C. et al. Spectrum of NMDA Receptor Variants in Neurodevelopmental Disorders and Epilepsy. Methods Mol Biol. 2024; 2799: 1-11. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3830-9_1

6.Krey I., von Spiczak S., Johannesen K.M., et al. L-Serine Treatment is Associated with Improvements in Behavior, EEG, and Seizure Frequency in Individuals with GRIN-Related Disorders Due to Null Variants. Neurotherapeutics. 2022; 19 (1): 334-341. https://doi.org/10.1007/s13311-021-01173-9

7. Furuya S. An essential role for de novo biosynthesis of L-serine in CNS development. Asia Pac J Clin Nutr. 2008; 17 Suppl 1: 312-315

8.Wolosker H. The Neurobiology of d-Serine Signaling. Adv Pharmacol. 2018; 82: 325-348. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.010

9.Yamagata K., Shoji Y., Terashima T., Yokogoshi H. Glutamate reduces secretion of l-serine in astrocytes isolated from stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Neuroscience. 2006; 143 (3): 729-737. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.08.050

10.Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И. и др. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот. Трудный пациент. 2010; 8 (4): 25-31. [Gromova O.A., Torshin I.Yu., Gusev E.I., et al. Molecular mechanisms of action of amino acids in the composition of Cerebrolysin on neurotransmission. Neurotrophic and neuroprotective effects of amino acids. Trudnyi patsient. 2010; 8 (4): 25-31. (In Russ.)]

11.Zhang Y.M., Qi Y.B., Gao Y.N., et al. Astrocyte metabolism and signaling pathways in the CNS. Front Neurosci. 2023; 17: 1217451. https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1217451

12.Hirabayashi Y., Furuya S. Roles of l-serine and sphingolipid synthesis in brain development and neuronal survival. Prog Lipid Res. 2008; 47 (3): 188-203. https://doi.org/10.1016/j.plipres.2008.01.003

13.Ye L., Sun Y., Jiang Z., Wang G. L-Serine, an Endogenous Amino Acid, Is a Potential Neuroprotective Agent for Neurological Disease and Injury. Front Mol Neurosci. 2021; 14: 726665. https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.726665

14.Locasale J.W. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nat Rev Cancer. 2013; 13 (8): 572-583. https://doi.org/10.1038/nrc3557

15.Серин. Большая Российская Энциклопедия. Дата публикации: 02.06.2022. https://bigenc.ru/c/serin-30f304. [Serin. Bol'shaya Rossiiskaya Ehntsiklopediya. Data publikatsii: 02.06.2022. Accessed December 2, 2024. https://bigenc.ru/c/serin-30f304 (In Russ.)]

16.Mishra R.C., Tripathy S., Desai K.M. et al. Nitric oxide synthase inhibition promotes endothelium-dependent vasodilatation and the antihypertensive effect of L-serine. Hypertension. 2008; 51 (3): 791-796. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.099598

17.Ren T.J., Qiang R., Jiang Z.L. et al. Improvement in regional CBF by L-serine contributes to its neuroprotective effect in rats after focal cerebral ischemia. PLoS One. 2013; 8 (6): e67044. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0067044

18.Juliá-Palacios N., Olivella M., Sigatullina Bondarenko M., et al. L-serine treatment in patients with GRIN-related encephalopathy: a phase 2A, non-randomized study. Brain. 2024; 147 (5): 1653-1666. https://doi.org/10.1093/brain/awae041

19.Soto D., Olivella M., Grau C., et al. L-Serine dietary supplementation is associated with clinical improvement of loss-of-function GRIN2B-related pediatric encephalopathy. Sci Signal. 2019; 12 (586):eaaw0936. https://doi.org/10.1126/scisignal.aaw0936

20.den Hollander B., Veenvliet A.R.J, Rothuizen-Lindenschot M, et al. Evidence for effect of l-serine, a novel therapy for GRIN2B-related neurodevelopmental disorder. Mol Genet Metab. 2023; 138 (3): 107523. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2023.107523

21.ClinicalTrials.gov. Accessed December 13, 2024. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04646447?cond=GRIN-related%20Encephalopathy&rank=1.

22.Specchio N., Wirrell E.C., Scheffer I.E. et al. International League Against Epilepsy classificationand definition of epilepsy syndromes with onset inchildhood: Position paper by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022; 63 (6): 1398-1442. https://doi.org/10.1111/epi.17241

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Коротких Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и неврологии, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева, Орёл, Россия. E-mail: m.korotkich@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8294-5280

Скрынник Анастасия Романовна, студентка, Медицинский институт, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева, Орёл, Россия. E-mail: nastyacezаr@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0009-0006-0222-8852

Коротких Галина Александровна, врач функциональной диагностики, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева, Орёл, Россия. E-mail: g.korotkich@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0009-0007-3365-5408

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределен следующим образом: Коротких М.Ю. – научное обоснование, методология, анализ данных, проведение исследования, курация данных, проверка и редактирование рукописи; Скрынник А.Р. – верификация данных, анализ данных; Коротких Г.А. - проведение ЭЭГ-видеомониторинга.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на публикацию. Все пациенты, а при невозможности ознакомления и подписания — ответственные за пациентов лица (родственники, социальные работники и др.) от лица пациентов, проходивших обследование и принимавших участие в данном исследовании, подписывали информированное согласие.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

©2025. Коморбидная неврология